Cancers neuroendocrines à petites cellules. Le poumon, la prostate, l’ovaire. Rapide. Violent. Elles se propagent avant même que vous ne vous en rendiez compte, se transformant en tumeurs qui se moquent de la chimiothérapie standard.
Depuis des décennies, nous ne disposons pas vraiment de nouveaux outils pour les combattre. En tout cas, pas depuis que le Dr Owen Witte était étudiant en médecine il y a un demi-siècle. Des statistiques de survie ? Toujours à plat.
Le coupable est généralement un gène appelé RB. Dans les corps sains, RB contrôle la croissance. Une pédale de frein. Lorsque ces cancers suppriment ce gène, les voitures s’envolent dans la falaise. Ils se multiplient énormément. Ils ignorent les thérapies ciblées comme la pluie.
Mais voici le rebondissement.
Une nouvelle étude dans PNAS suggère que la perte de RB crée une faiblesse. Une dépendance si forte que le cancer ne peut plus s’en passer.
Trouver le talon d’Achille
Les chercheurs de l’UCLA l’ont compris. Les cellules dépourvues de RB ont besoin d’une protéine nommée E2F3.
C’est ce qu’on appelle la létalité synthétique. Cela semble sophistiqué. C’est simple, mathématique. Supprimez RB, le cancer vit. Supprimez à la fois RB et E2F3 et le cancer meurt. La cellule devient hypersensible à la perte d’E2F3 car elle a perdu son partenaire habituel, RB, il y a des années.
“Quand j’ai rencontré ces tumeurs pour la première fois… les statistiques de survie étaient essentiellement les mêmes.”
— Dr Owen N. Witte
Cette citation pique. Cela vous rappelle pourquoi nous continuons d’essayer. Pourquoi ne haussons-nous pas les épaules face au cancer résistant.
Construire les bêtes pour les briser
Le problème de la recherche sur le cancer de la prostate à petites cellules est ennuyeux. Modèles de laboratoire fades et inexacts. Si vous voulez savoir ce qui brise un ennemi spécifique, vous ne pouvez pas vous entraîner sur des découpes en carton. Vous avez besoin de quelque chose de réel.
L’équipe de Witte l’a donc construit.
Ils ont pris des cellules normales de la prostate humaine et les ont gâchées. Intentionnellement. Ils ont éliminé RB. Ils ont retiré le TP53. Ils ont introduit cinq erreurs majeures cancérigènes. Le résultat ? Organoïdes. Des amas de tissus qui ressemblent et agissent comme un véritable cancer de la prostate à petites cellules lorsqu’ils sont introduits dans des souris.
Enfin, un miroir de la maladie humaine.
La chasse génétique
Armée de ces meilleurs modèles, l’équipe a activé les écrans CRISPR. Ils ne cherchaient pas seulement une chose. Ils ont scanné le génome. Des milliers de gènes. J’essaie de voir ce que les cellules cancéreuses accumulent désespérément.
Ils ont trouvé 1 400 gènes importants. Beaucoup de bruit. Mais un signal criait.
E2F3.
À travers les organes. Poumon. Prostate. Ovaire. Toutes ces tumeurs à évolution rapide étaient liées à cette protéine.
L’équipe a réduit E2F3 en laboratoire. Les tumeurs ont arrêté de se diviser. Les clusters se sont dissous. Dans certains cas, les cellules ont tout simplement rendu l’âme.
“Ce n’est pas qu’ils font le même travail”, a expliqué Witte. Pas de tiret, pas de drame, juste de la mécanique. Ils effectuent différents travaux qui s’emboîtent comme une clé dans une serrure. En perdre un ? Bien. Perdre la clé et changer la forme de la serrure ? Maintenant, plus rien ne rentre. La machine se bloque.
Le premier auteur, le Dr Evan Abt, l’a qualifié de vulnérabilité cachée à la vue de tous. “Difficile à trouver autrement.” Peut-être impossible, avant que les meilleurs modèles de souris n’existent.
Un raccourci avec les pilules existantes
C’est ici que ça devient compliqué. Ou propre ? Selon la façon dont vous le regardez.
Il n’existe aucun médicament approuvé spécifiquement pour E2F3. Alors, si c’est l’ennemi, sur qui tirons-nous ?
L’équipe a examiné la plomberie. Ils ont découvert un pipeline métabolique (une façon dont les cellules construisent des briques d’ADN) qui implique une enzyme appelée DHODH.
Bloquez DHODH et les niveaux E2F3 chutent. Les tumeurs rétrécissent.
Et prends ça.
Nous avons déjà des pilules pour ça.
Léflunomide. Tériflunomide. Médicaments approuvés par la FDA. Mais ils ne sont pas utilisés contre le cancer. Ils sont utilisés pour traiter les maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde. Des millions de personnes les prennent. Les profils de sécurité sont gravés dans le marbre.
Pourquoi réinventer la roue ? Réutilisez le camion.
“Excitant” ne suffit pas. Abt avait raison à ce sujet. Nous pouvons sauter dix ans d’essais de sécurité de base si le mécanisme fonctionne. Nous pourrions arriver à la clinique beaucoup plus rapidement que ne le suggère le travail pharmaceutique habituel.
Il est tôt. Les données sont fraîches. La biologie est complexe.
Mais pour la première fois depuis longtemps, le cancer à petites cellules n’est pas qu’un mur de briques.
Il a une porte.
