Малоклеточные нейроэндокринные раки. Легкие, простата, яичники. Быстро. Жестоко. Они метастазируют еще до того, как вы их заметите, превращаясь в опухоли, которые буквально «смеются» над стандартной химиотерапией.
Десятилетиями у нас не было новых инструментов для борьбы с ними. По крайней мере, не с тех пор как доктор Оуэн Витт (Owen Witte) был студентом-медиком полвека назад. Статистика выживаемости? По-прежнему плоская.
Главный виновник — обычно ген RB. В здоровом организме RB контролирует рост. Это «тормозная педаль». Когда при развитии рака этот ген отключается, «машины» улетают в пропасть. Они бесконтрольно делятся. Они безразлично относятся к таргетной терапии, как будто она не существует.
Но вот в чем загвоздка.
Новое исследование, опубликованное в PNAS, предполагает, что потеря RB создает уязвимость. Зависимость настолько сильная, что без нее рак просто не может существовать.
Поиск ахиллесовой пяты
Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) разобрались в ситуации. Клетки, лишенные RB, нуждаются в белке под названием E2F3.
Это называется синтетическая летальность. Звучит солидно. Но на самом деле это простая математика. Уберите RB, и рак выживает. Уберите и RB, и E2F3 — и рак погибает. Клетка становится сверхчувствительной к потере E2F3, потому что много лет назад потеряла своего обычного партнера, RB.
«Когда я впервые столкнулся с этими опухолями… статистика выживаемости была практически такой же».
— Доктор Оуэн Витт
Эта цитата режет по живому. Она напоминает нам, зачем мы продолжаем попытки. Зачем мы не просто разводим руками перед лицом резистентного рака.
Создание моделей для уничтожения врага
Проблема исследований малоклеточного рака простаты заключалась в скудности. Бlandные, неточные лабораторные модели. Если вы хотите узнать, что сломает конкретного врага, вы не можете тренироваться на картонных вырезках. Вам нужно что-то настоящее.
Команда Витта создала это.
Они взяли нормальные клетки человеческой простаты и «сломали» их. Специально. Они отключили RB. Они удалили TP53. Они внедрили пять основных онкогенных мутаций. Результат? Органоиды. Скопления тканей, которые выглядят и ведут себя как настоящий малоклеточный рак простаты, когда их помещают в мышей.
Наконец-то зеркальное отражение человеческого заболевания.
Генетическая охота
Воружившись этими улучшенными моделями, команда запустила скрининг с помощью CRISPR. Они искали не одно конкретное решение. Они сканировали весь геном. Тысячи генов. Пытаясь понять, что именно злокачественные клетки отчаянно берегут.
Они обнаружили 1400 важных генов. Много шума. Но один сигнал кричал во весь голос.
E2F3.
В разных органах. В легких. В простате. В яичниках. Все эти быстро прогрессирующие опухоли были прикованы к этому белку.
Команда снизила уровень E2F3 в лаборатории. Опухоли перестали делиться. Скопления клеток растворились. В некоторых случаях клетки просто «сдали дух».
«Дело не в том, что они выполняют одну и ту же функцию», — пояснил Витт. Без тире, без драмы, просто механика. Они выполняют разные задачи, которые подходят друг другу, как ключ к замку. Потерял один? Ладно. Потерял ключ и изменил форму замка? Теперь ничего не подходит. Механизм заклинило.
Первый автор исследования, доктор Эван Аبت (Evan Abt), назвал это уязвимостью, скрытой на виду. «Ее трудно найти иначе». Возможно, невозможно было найти до появления лучших мышечных моделей.
Кратчайший путь с помощью существующих препаратов
Вот где все становится запутанным. Или четким? В зависимости от точки зрения.
Препаратов, одобренных специально для воздействия на E2F3, не существует. Так что, если это враг, по кому мы бьем?
Команда посмотрела на «сантехнику» клетки. Они нашли метаболический конвейер — механизм, с помощью которого клетки строят «кирпичики» ДНК, — в котором участвует фермент DHODH.
Блокируй DHODH, и уровень E2F3 падает. Опухоли уменьшаются.
И вот что интересно.
У нас уже есть таблетки для этого.
Лефлуномид. Терифлуномид. Препараты, одобренные FDA. Но они не используются для лечения рака. Их применяют при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Их принимают миллионы людей. Профили их безопасности изучены до мелочей.
Зачем изобретать велосипед? Перепрофилируй грузовик.
Слова «впечатляюще» недостаточно, чтобы описать ситуацию. Аبت был прав в этом. Мы можем пропустить десять лет базовых испытаний безопасности, если механизм подтвердится. Мы можем выйти на клинический этап гораздо быстрее, чем предполагает обычный фармацевтический конвейер.
Это ранние этапы. Данные свежие. Биология сложна.
Но впервые за долгое время малоклеточный рак — это не просто каменная стена.
В ней есть дверь.
