Malobuněčné neuroendokrinní rakoviny. Plíce, prostata, vaječníky. Rychle. Krutý. Metastazují dříve, než si jich vůbec všimnete, mění se v nádory, které se standardní chemoterapii doslova „smějí“.
Po desetiletí jsme neměli nové nástroje, jak s nimi bojovat. Alespoň ne od doby, kdy byl doktor Owen Witte před půl stoletím studentem medicíny. Statistiky přežití? Stále ploché.
Hlavním viníkem bývá gen RB. Ve zdravém těle RB řídí růst. Toto je „brzdový pedál“. Když je tento gen během rozvoje rakoviny vypnut, „stroje“ letí do propasti. Sdílejí se nekontrolovatelně. Cílená terapie je jim lhostejná, jako by neexistovala.
Ale tady je ten háček.
Nový výzkum publikovaný v PNAS naznačuje, že ztráta RB vytváří zranitelnost. Závislost je tak silná, že bez ní rakovina prostě nemůže existovat.
Hledání Achillovy paty
Vědci z Kalifornské univerzity v Los Angeles (UCLA) na situaci přišli. Buňky postrádající RB vyžadují protein zvaný E2F3.
Tomu se říká syntetická letalita. Zní to solidně. Ale je to vlastně jednoduchá matematika. Odstraňte RB a rakovina přežije. Odstraňte RB i E2F3 a rakovina zemře. Buňka se stává přecitlivělá na ztrátu E2F3, protože před mnoha lety ztratila svého normálního partnera, RB.
“Když jsem se poprvé setkal s těmito nádory… statistiky přežití byly v podstatě stejné.”
– Dr. Owen Witt
Tento citát je rychlý. Připomíná nám to, proč se stále snažíme. Proč prostě nerozhodíme rukama tváří v tvář odolné rakovině.
Vytváření modelů ke zničení nepřítele
Problémem výzkumu malobuněčné rakoviny prostaty byl její nedostatek. Nevýrazné, nepřesné laboratorní modely. Pokud se chcete naučit, co zlomí konkrétního nepřítele, nemůžete trénovat na lepenkových výřezech. Potřebujete něco skutečného.
Wittův tým to vytvořil.
Vzali normální lidské buňky prostaty a „rozbili“ je. Speciálně. Vyřadili RB. Odstranili TP53. Zavedli pět hlavních onkogenních mutací. Výsledek? Organoidy. Shluky tkáně, které vypadají a chovají se jako skutečný malobuněčný karcinom prostaty, když jsou umístěny na myši.
Konečně zrcadlový obraz lidských nemocí.
Genetický lov
Vyzbrojen těmito vylepšenými modely spustil tým obrazovku CRISPR. Hledali více než jedno konkrétní řešení. Skenovali celý genom. Tisíce genů. Snaží se pochopit, co přesně zhoubné buňky zoufale chrání.
Objevili 1400 důležitých genů. Hodně hluku. Ale jeden signál zaječel na plné hrdlo.
E2F3.
V různých orgánech. V plicích. V prostatě. Ve vaječnících. Všechny tyto rychle progredující nádory byly vázány na tento protein.
Tým snížil hladiny E2F3 v laboratoři. Nádory se přestaly dělit. Shluky buněk rozpuštěné. V některých případech se buňky jednoduše „vzdaly“.
“Nejde o to, že vykonávají stejnou funkci,” vysvětlil Witt. Žádné čárky, žádné drama, jen mechanika. Provádějí různé úkoly, které do sebe zapadají jako klíč k zámku. Ztratil jeden? OK. Ztratili jste klíč a změnili tvar zámku? Teď už nic nesedí. Mechanismus je zaseknutý.
První autor studie, doktor Evan Abt, ji nazval zranitelností skrytou na očích. “Jinak se to těžko hledá.” Možná bylo nemožné najít lepší modely svalů před příchodem.
Nejkratší cesta s použitím existujících drog
Tady se věci zamotají. Nebo jasné? Podle úhlu pohledu.
Neexistují žádné léky schválené specificky pro cílení na E2F3. Takže pokud je to nepřítel, koho trefíme?
Tým se podíval na potrubí klece. Našli metabolický kanál – mechanismus, kterým buňky budují „stavební bloky“ DNA – který zahrnuje enzym DHODH.
Blokovat DHODH a pokles úrovní E2F3. Nádory se zmenšují.
A tady je to zajímavé.
Už na to máme tablety.
Leflunomid. Teriflunomid. FDA schválené léky. K léčbě rakoviny se ale nepoužívají. Používají se při autoimunitních onemocněních, jako je revmatoidní artritida. Berou je miliony lidí. Jejich bezpečnostní profily byly prostudovány do nejmenších detailů.
Proč znovu vynalézat kolo? Změňte účel vozíku.
Slovo „působivé“ k popisu situace nestačí. Aبت měl v tomhle pravdu. Pokud se mechanismus potvrdí, mohli bychom přeskočit deset let základního testování bezpečnosti. Můžeme dosáhnout klinického stadia mnohem rychleji, než naznačuje typické farmaceutické potrubí.
Toto jsou raná stádia. Data jsou čerstvá. Biologie je složitá.
Ale poprvé po dlouhé době není malobuněčná rakovina jen cihlová zeď.
Má dveře.
