Малоклітинні нейроендокринні раки. Легкі, простата, яєчники. Швидко. Жорстоко. Вони метастазують ще до того, як ви їх помітите, перетворюючись на пухлини, які буквально «сміються» над стандартною хіміотерапією.
Десятиліттями ми не мали нових інструментів для боротьби з ними. Принаймні, не відколи доктор Оуен Вітт (Owen Witte) був студентом-медиком півстоліття тому. Статистика виживання? Як і раніше, плоска.
Головний винуватець – зазвичай ген RB. У здоровому організмі RB контролює зростання. Це «гальмівна педаль». Коли при розвитку раку цей ген відключається, машини відлітають у прірву. Вони безконтрольно діляться. Вони байдуже ставляться до таргетної терапії, начебто вона немає.
Але ось у чому проблема.
Нове дослідження, опубліковане в PNAS, передбачає, що втрата RB створює вразливість. Залежність така сильна, що без неї рак просто не може існувати.
Пошук ахіллесової п’яти
Дослідники з Каліфорнійського університету у Лос-Анджелесі (UCLA) розібралися у ситуації. Клітини, позбавлені RB, потребують білка під назвою E2F3.
Це називається синтетична летальність. Звучить солідно. Але насправді це проста математика. Заберіть RB і рак виживає. Заберіть і RB, і E2F3 – і рак гине. Клітина стає надчутливою до втрати E2F3, тому що багато років тому вона втратила свого звичайного партнера, RB.
«Коли я вперше зіткнувся з цими пухлинами… статистика виживання була практично такою самою».
— Доктор Оуен Вітт
Ця цитата ріже живим. Вона нагадує нам, навіщо ми продовжуємо спроби. Навіщо ми не просто розводимо руками перед резистентним раком.
Створення моделей для знищення ворога
Проблема досліджень малоклітинного раку простати полягала в убогості. Бландні, неточні лабораторні моделі. Якщо ви хочете дізнатися, що зламає конкретного ворога, ви не можете тренуватись на картонних вирізках. Вам потрібне щось справжнє.
Команда Вітта створила це.
Вони взяли нормальні клітини людської простати та «зламали» їх. Спеціально. Вони вимкнули RB. Вони видалили TP53. Вони запровадили п’ять основних онкогенних мутацій. Результат? Органоїди. Скупчення тканин, які виглядають і поводяться як справжній малоклітинний рак простати, коли їх поміщають у мишей.
Нарешті дзеркальне відображення людського захворювання.
Генетичне полювання
Озброївшись цими покращеними моделями, команда запустила скринінг за допомогою CRISPR. Вони шукали не одне конкретне рішення. Вони сканували весь геном. Тисячі генів. Намагаючись зрозуміти, що саме злоякісні клітини відчайдушно бережуть.
Вони виявили 1400 важливих генів. Багато галасу. Але один сигнал кричав на весь голос.
E2F3.
У різних органах. У легенях. У простаті. У яєчниках. Всі ці швидко прогресуючі пухлини були прикуті до цього білка.
Команда знизила рівень E2F3 у лабораторії. Пухлини перестали ділитися. Скупчення клітин розчинилися. У деяких випадках клітини просто здали дух.
«Справа не в тому, що вони виконують ту саму функцію», — пояснив Вітт. Без тире, без драми просто механіка. Вони виконують різні завдання, які підходять один одному як ключ до замку. Втратив один? Гаразд. Втратив ключ і змінив форму замку? Тепер нічого не личить. Механізм заклинило.
Перший автор дослідження доктор Еван Аبت (Evan Abt) назвав це вразливістю, прихованою на увазі. “Її важко знайти інакше”. Можливо, неможливо було знайти до появи найкращих м’язових моделей.
Найкоротший шлях за допомогою існуючих препаратів
Ось де все стає заплутаним. Або чітким? Залежно від погляду.
Препаратів, схвалених спеціально для на E2F3, немає. То що, коли це ворог, по кому ми б’ємо?
Команда подивилася на «сантехніку» клітки. Вони знайшли метаболічний конвеєр — механізм, з допомогою якого клітини будують «цеглинки» ДНК, — у якому бере участь фермент DHODH.
Блокуй DHODH і рівень E2F3 падає. Пухлини зменшуються.
І ось що цікаво.
Ми вже маємо таблетки для цього.
Лефлуномід. Терифлуномід. Препарати схвалені FDA. Але вони не використовуються для лікування раку. Їх застосовують при аутоімунних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит. Їх приймають мільйони людей. Профілі їхньої безпеки вивчені до дрібниць.
Навіщо винаходити велосипед? Перепрофілюй вантажівку.
Слова «вражаюче» недостатньо, щоб описати ситуацію. Аبت мав рацію у цьому. Ми можемо пропустити десять років базових випробувань безпеки, якщо механізм підтвердиться. Ми можемо вийти на клінічний етап набагато швидше, ніж передбачає звичайний фармацевтичний конвеєр.
Це ранні етапи. Дані нові. Біологія складна.
Але вперше за довгий час малоклітинний рак – це не просто кам’яна стіна.
У ній є двері.
