Cánceres neuroendocrinos de células pequeñas. El pulmón, la próstata, el ovario. Rápido. Violento. Se propagan antes de que te des cuenta y se convierten en el tipo de tumores que se ríen de la quimioterapia estándar.
Durante décadas, realmente no hemos tenido nuevas herramientas para combatirlos. Al menos, desde que el Dr. Owen Witte era estudiante de medicina hace medio siglo. ¿Estadísticas de supervivencia? Todavía estancado.
El culpable suele ser un gen llamado RB. En cuerpos sanos, RB mantiene el crecimiento bajo control. Un pedal de freno. Cuando estos cánceres eliminan ese gen, los autos se caen por el precipicio. Se multiplican salvajemente. Hacen caso omiso de las terapias dirigidas como la lluvia.
Pero aquí está el giro.
Un nuevo estudio en PNAS sugiere que perder RB crea una debilidad. Una dependencia tan fuerte que el cáncer no puede vivir sin ella.
Encontrar el talón de Aquiles
Los investigadores de UCLA lo descubrieron. Las células que carecen de RB necesitan una proteína llamada E2F3.
Se llama letalidad sintética. Suena elegante. Son matemáticas simples. Retire RB, el cáncer vive. Elimine tanto RB como E2F3 y el cáncer morirá. La célula se vuelve hipersensible a la pérdida de E2F3 porque perdió a su compañero habitual, RB, hace años.
“Cuando encontré estos tumores por primera vez… las estadísticas de supervivencia eran esencialmente las mismas”.
— Dr. Owen N. Witte
Esa cita duele. Te recuerda por qué seguimos intentándolo. Por qué no nos encogemos de hombros ante el cáncer resistente.
Construyendo las bestias para acabar con ellas
El problema con la investigación del cáncer de próstata de células pequeñas ha sido aburrido. Modelos de laboratorio insulsos e inexactos. Si quieres saber qué rompe a un enemigo específico, no puedes practicar con recortes de cartón. Necesitas algo real.
Entonces el equipo de Witte lo construyó.
Tomaron células de próstata humanas normales y las estropearon. Intencionalmente. Noquearon a RB. Sacaron TP53. Introdujeron cinco errores importantes que causan cáncer. ¿El resultado? Organoides. Grupos de tejido que se ven y actúan como un cáncer de próstata de células pequeñas cuando se introducen en ratones.
Por fin, un espejo de la enfermedad humana.
La caza genética
Armado con estos mejores modelos, el equipo puso en marcha pantallas CRISPR. No buscaron sólo una cosa. Escanearon el genoma. Miles de genes. Tratando de ver qué acumulan desesperadamente las células cancerosas.
Encontraron 1.400 genes importantes. Mucho ruido. Pero una señal gritaba.
E2F3.
A través de órganos. Pulmón. Próstata. Ovario. Todos estos tumores de rápido movimiento estaban encadenados a esta proteína.
El equipo bajó E2F3 en los laboratorios. Los tumores dejaron de dividirse. Los racimos se disolvieron. En algunos casos, las células simplemente abandonaron el fantasma.
“No es que hagan el mismo trabajo”, explicó Witte. Sin em-dash, sin drama, solo mecánica. Realizan diferentes trabajos que encajan como una llave en una cerradura. ¿Perder uno? Bien. ¿Perdiste la llave y cambias la forma de la cerradura? Ahora nada encaja. La máquina se atasca.
El primer autor, el Dr. Evan Abt, lo llamó una vulnerabilidad oculta a plena vista. “Difícil de encontrar de otra manera.” Quizás imposible, antes de que existieran los mejores modelos de mouse.
Un atajo con las pastillas existentes
Aquí es donde la cosa se complica. ¿O limpio? Dependiendo de cómo se mire.
No existen medicamentos aprobados específicamente para E2F3. Entonces, si ese es el enemigo, ¿a quién disparamos?
El equipo miró las tuberías. Encontraron un conducto metabólico (una forma en que las células construyen ladrillos de ADN) que involucra una enzima llamada DHODH.
Bloquea los niveles de DHODH y E2F3. Los tumores se reducen.
Y entiende esto.
Ya tenemos pastillas para eso.
Leflunomida. Teriflunomida. Medicamentos aprobados por la FDA. Pero no se usan para el cáncer. Se utilizan para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. Millones de personas los toman. Los perfiles de seguridad están escritos en piedra.
¿Por qué reinventar la rueda? Reutilizar el camión.
“Emocionante” no lo cubre. Abt tenía razón en eso. Podemos saltarnos diez años de pruebas básicas de seguridad si el mecanismo funciona. Podríamos llegar a la clínica mucho más rápido de lo que sugiere la rutina farmacéutica habitual.
Son los primeros días. Los datos están frescos. La biología es compleja.
Pero por primera vez en mucho tiempo, el cáncer de células pequeñas no es sólo una pared de ladrillos.
Tiene puerta.
