Tumori neuroendocrini a piccole cellule. Il polmone, la prostata, l’ovaio. Veloce. Violento. Si diffondono prima ancora che tu te ne accorga, trasformandosi in quel tipo di tumori che deridono la chemioterapia standard.
Per decenni non abbiamo avuto nuovi strumenti per combatterli. Non da quando il dottor Owen Witte era uno studente di medicina mezzo secolo fa, almeno. Statistiche di sopravvivenza? Ancora flatline.
Il colpevole è solitamente un gene chiamato RB. Nei corpi sani, RB mantiene sotto controllo la crescita. Un pedale del freno. Quando questi tumori rilasciano quel gene, le auto volano giù dal dirupo. Si moltiplicano selvaggiamente. Si scrollano di dosso le terapie mirate come la pioggia.
Ma ecco la svolta.
Un nuovo studio pubblicato su PNAS suggerisce che la perdita di RB crea una debolezza. Una dipendenza così forte che il cancro non può farne a meno.
Trovare il tallone d’Achille
Lo hanno capito i ricercatori dell’UCLA. Le cellule prive di RB necessitano di una proteina denominata E2F3.
Si chiama letalità sintetica. Sembra stravagante. È semplice matematica. Rimuovi RB, il cancro sopravvive. Rimuovi sia RB che E2F3 e il cancro muore. La cellula diventa ipersensibile alla perdita di E2F3 perché anni fa ha perso il suo partner abituale, RB.
“Quando ho riscontrato per la prima volta questi tumori… le statistiche di sopravvivenza erano essenzialmente le stesse.”
— Dottor Owen N. Witte
Quella citazione punge. Ti ricorda perché continuiamo a provarci. Perché non ci limitiamo ad alzare le spalle di fronte al cancro resistente.
Costruire le bestie per domarle
Il problema con la ricerca sul cancro alla prostata a piccole cellule è stato noioso. Modelli di laboratorio insipidi e imprecisi. Se vuoi sapere cosa rompe un nemico specifico, non puoi esercitarti su ritagli di cartone. Hai bisogno di qualcosa di reale.
Quindi il team di Witte lo ha costruito.
Hanno preso normali cellule della prostata umana e le hanno incasinate. Intenzionalmente. Hanno eliminato RB. Hanno eliminato TP53. Hanno introdotto cinque principali errori che causano il cancro. Il risultato? Organidi. Grumi di tessuto che sembrano e si comportano come un vero cancro alla prostata a piccole cellule quando vengono introdotti nei topi.
Finalmente uno specchio della malattia umana.
La caccia genetica
Armato di questi modelli migliori, il team ha attivato gli schermi CRISPR. Non hanno cercato solo una cosa. Hanno scansionato il genoma. Migliaia di geni. Cercando di vedere cosa accumulano disperatamente le cellule tumorali.
Hanno trovato 1.400 geni importanti. Molto rumore. Ma un segnale stava urlando.
E2F3.
Attraverso gli organi. Polmone. Prostata. Ovaia. Tutti questi tumori in rapido movimento erano incatenati a questa proteina.
Il team ha abbassato l’E2F3 nei laboratori. I tumori hanno smesso di dividersi. I grappoli si dissolsero. In alcuni casi, le cellule hanno semplicemente rinunciato al fantasma.
“Non è che facciano lo stesso lavoro”, ha spiegato Witte. Nessun trattino, nessun dramma, solo meccanica. Fanno lavori diversi che si incastrano come una chiave in una serratura. Perderne uno? Bene. Perdere la chiave e cambiare la forma della serratura? Ora non c’è niente che vada bene. La macchina si inceppa.
Il primo autore, il dottor Evan Abt, l’ha definita una vulnerabilità nascosta in bella vista. “Difficile da trovare altrimenti.” Forse impossibile, prima che esistessero i modelli di mouse migliori.
Una scorciatoia con le pillole esistenti
Ecco dove le cose si complicano. O pulito? A seconda di come lo guardi.
Non esistono farmaci approvati specificamente per E2F3. Quindi, se quello è il nemico, a chi spariamo?
La squadra ha esaminato l’impianto idraulico. Hanno scoperto un gasdotto metabolico, un modo in cui le cellule costruiscono i mattoni del DNA, che coinvolge un enzima chiamato DHODH.
Blocca DHODH e i livelli di E2F3 diminuiscono. I tumori si restringono.
E prendi questo.
Abbiamo già delle pillole per quello.
Leflunomide. Teriflunomide. Farmaci approvati dalla FDA. Ma non sono usati per il cancro. Sono usati per malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide. Milioni di persone li prendono. I profili di sicurezza sono scolpiti nella pietra.
Perché reinventare la ruota? Riadattare il camion.
“Emozionante” non lo copre. Su questo Abt aveva ragione. Possiamo saltare dieci anni di prove di sicurezza di base se il meccanismo funziona. Potremmo essere in clinica molto più velocemente di quanto suggerisce la solita routine farmaceutica.
Sono i primi giorni. I dati sono freschi. La biologia è complessa.
Ma per la prima volta da molto tempo, il cancro a piccole cellule non è solo un muro di mattoni.
Ha una porta.
