Kleincellige neuro-endocriene kankers. De long, prostaat, eierstok. Snel. Gewelddadig. Ze verspreiden zich voordat je het zelfs maar merkt, en veranderen in het soort tumoren die lachen om standaardchemotherapie.
Decennia lang hebben we niet echt nieuwe middelen gehad om ze te bestrijden. In ieder geval niet sinds Dr. Owen Witte een halve eeuw geleden geneeskundestudent was. Overlevingsstatistieken? Nog steeds vlak.
De boosdoener is meestal een gen genaamd RB. In gezonde lichamen houdt RB de groei onder controle. Een rempedaal. Wanneer deze kankersoorten dat gen laten vallen, vliegen de auto’s van de klif. Ze vermenigvuldigen zich wild. Ze schudden gerichte therapieën zoals regen van zich af.
Maar hier is de wending.
Een nieuwe studie in PNAS suggereert dat het verliezen van RB een zwakte creëert. Een afhankelijkheid die zo sterk is dat de kanker niet zonder kan.
Het vinden van de achilleshiel
UCLA-onderzoekers hebben het ontdekt. De cellen zonder RB hebben een eiwit nodig met de naam E2F3.
Het heet synthetische dodelijkheid. Klinkt leuk. Het is eenvoudige wiskunde. Verwijder RB, de kanker leeft. Verwijder zowel RB als E2F3 en de kanker sterft. De cel wordt overgevoelig voor het verlies van E2F3 omdat hij jaren geleden zijn gebruikelijke partner, RB, heeft verloren.
“Toen ik deze tumoren voor het eerst tegenkwam… waren de overlevingsstatistieken in wezen hetzelfde.”
— Dr. Owen N. Witte
Dat citaat prikt. Het herinnert je eraan waarom we het blijven proberen. Waarom we niet alleen onze schouders ophalen bij resistente kanker.
Bouw de beesten om ze te breken
Het probleem met het onderzoek naar kleincellige prostaatkanker is saai. Flauw, onnauwkeurige laboratoriummodellen. Als je wilt weten wat een specifieke vijand kapot maakt, kun je niet oefenen op kartonnen uitsneden. Je hebt iets echts nodig.
Dus het team van Witte heeft het gebouwd.
Ze namen normale menselijke prostaatcellen en verprutsten ze. Opzettelijk. Ze schakelden RB uit. Ze hebben TP53 uitgeschakeld. Ze introduceerden vijf grote kankerverwekkende fouten. Het resultaat? Organoïden. Weefselklonters die er uitzien en zich gedragen als echte kleincellige prostaatkanker wanneer ze in muizen worden gestopt.
Eindelijk een spiegel voor de ziekte bij de mens.
De genetische jacht
Gewapend met deze betere modellen zette het team CRISPR-schermen in werking. Ze zochten niet alleen naar één ding. Ze hebben het genoom gescand. Duizenden genen. Ik probeer te zien wat de kankercellen wanhopig oppotten.
Ze vonden 1.400 belangrijke genen. Veel lawaai. Maar één signaal schreeuwde.
E2F3.
Over organen. Long. Prostaat. Eierstok. Al deze snel bewegende tumoren werden aan dit eiwit geketend.
Het team verlaagde E2F3 in de laboratoria. De tumoren stopten met delen. De clusters losten op. In sommige gevallen gaven de cellen gewoon de geest.
“Het is niet zo dat ze hetzelfde werk doen”, legde Witte uit. Geen em-dash, geen drama, alleen mechanica. Ze doen verschillende klusjes die bij elkaar passen als een sleutel in een slot. Eén kwijt? Prima. De sleutel verliezen en de vorm van het slot veranderen? Nu past er niets. De machine loopt vast.
Eerste auteur Dr. Evan Abt noemde het een kwetsbaarheid die in het volle zicht verborgen was. “Anders moeilijk te vinden.” Misschien onmogelijk, voordat de betere muismodellen bestonden.
Een snelkoppeling met bestaande pillen
Hier wordt het rommelig. Of schoon? Afhankelijk van hoe je het bekijkt.
Er zijn geen geneesmiddelen specifiek goedgekeurd voor E2F3. Dus als dat de vijand is, wie schieten we dan neer?
Het team heeft naar het sanitair gekeken. Ze vonden een metabolische pijplijn – een manier waarop cellen DNA-stenen bouwen – waarbij een enzym betrokken is genaamd DHODH.
Blokkeer DHODH en de E2F3-niveaus dalen. Tumoren krimpen.
En krijg dit.
Daar hebben we al pillen voor.
Leflunomide. Teriflunomide. Door de FDA goedgekeurde medicijnen. Maar ze worden niet gebruikt voor kanker. Ze worden gebruikt voor auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis. Miljoenen mensen nemen ze. De veiligheidsprofielen zijn in steen geschreven.
Waarom het wiel opnieuw uitvinden? Hergebruik de vrachtwagen.
‘Spannend’ dekt niet de lading. Daar had Abt gelijk in. We kunnen tien jaar fundamentele veiligheidsproeven overslaan als het mechanisme werkt. We zouden veel sneller in de kliniek kunnen zijn dan de gebruikelijke farmaceutische sleur doet vermoeden.
Het zijn vroege dagen. De gegevens zijn vers. De biologie is complex.
Maar voor het eerst sinds lange tijd is kleincellige kanker niet alleen maar een bakstenen muur.
Er zit een deur in.
