Drobnokomórkowe nowotwory neuroendokrynne. Płuca, prostata, jajniki. Szybko. Okrutny. Dają przerzuty, zanim w ogóle je zauważysz, zamieniając się w guzy, które dosłownie „śmieją się” ze standardowej chemioterapii.
Od dziesięcioleci nie mieliśmy nowych narzędzi do walki z nimi. Przynajmniej nie odkąd pół wieku temu doktor Owen Witte był studentem medycyny. Statystyki przeżycia? Nadal płasko.
Głównym winowajcą jest zwykle gen RB. W zdrowym organizmie RB kontroluje wzrost. To jest „pedał hamulca”. Kiedy ten gen zostanie wyłączony podczas rozwoju nowotworu, „maszyny” lecą w przepaść. Dzielą się w sposób niekontrolowany. Są obojętni na terapię celowaną, jakby ona nie istniała.
Ale tu jest problem.
Nowe badania opublikowane w PNAS sugerują, że utrata RB powoduje podatność na zagrożenia. Uzależnienie jest tak silne, że bez niego rak po prostu nie może istnieć.
Znalezienie pięty Achillesa
Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UCLA) rozpracowali tę sytuację. Komórki pozbawione RB wymagają białka zwanego E2F3.
Nazywa się to śmiertelnością syntetyczną. Brzmi solidnie. Ale tak naprawdę to prosta matematyka. Zabierz RB, a rak przeżyje. Usuń zarówno RB, jak i E2F3, a rak umrze. Komórka staje się nadwrażliwa na utratę E2F3, ponieważ wiele lat temu straciła swojego normalnego partnera, RB.
„Kiedy po raz pierwszy zetknąłem się z tymi guzami… statystyki dotyczące przeżycia były prawie takie same.”
– Doktor Owen Witt
Ten cytat jest szybki. Przypomina nam, dlaczego wciąż próbujemy. Dlaczego po prostu nie podniesiemy rąk w obliczu opornego raka.
Tworzenie modeli do niszczenia wroga
Problemem badań nad drobnokomórkowym rakiem prostaty jest ich niedostatek. Nudne, niedokładne modele laboratoryjne. Jeśli chcesz dowiedzieć się, co złamie konkretnego wroga, nie możesz trenować na wycinankach z tektury. Potrzebujesz czegoś prawdziwego.
Zespół Witta to stworzył.
Wzięli normalne ludzkie komórki prostaty i „zniszczyli” je. Specjalnie. Wyłączyli RB. Usunęli TP53. Wprowadzili pięć głównych mutacji onkogennych. Wynik? Organoidy. Skupki tkanki, które po umieszczeniu u myszy wyglądają i zachowują się jak prawdziwy drobnokomórkowy rak prostaty.
Wreszcie lustrzane odbicie ludzkiej choroby.
Polowanie genetyczne
Uzbrojeni w te ulepszone modele zespół uruchomił ekran CRISPR. Szukali więcej niż jednego konkretnego rozwiązania. Zeskanowali cały genom. Tysiące genów. Próbuję zrozumieć, co dokładnie złośliwe komórki desperacko chronią.
Odkryli 1400 ważnych genów. Dużo hałasu. Ale jeden sygnał krzyczał z całych sił.
E2F3.
W różnych narządach. W płucach. W prostacie. W jajnikach. Wszystkie te szybko postępujące nowotwory były powiązane z tym białkiem.
Zespół zredukował poziomy E2F3 w laboratorium. Guzy przestały się dzielić. Skupiska komórek uległy rozpuszczeniu. W niektórych przypadkach komórki po prostu „poddawały się”.
„To nie jest tak, że pełnią tę samą funkcję” – wyjaśnił Witt. Żadnych kresek, żadnego dramatu, tylko mechanika. Wykonują różne zadania, które pasują do siebie jak klucz do zamka. Zgubiłeś jednego? OK. Zgubiłeś klucz i zmieniłeś kształt zamka? Teraz nic nie pasuje. Mechanizm się zaciął.
Pierwszy autor badania, dr Evan Abt, nazwał tę lukę ukrytą na widoku. „Trudno znaleźć inne rozwiązanie”. Być może przed nastaniem nie można było znaleźć lepszych modeli mięśni.
Najkrótsza droga z wykorzystaniem istniejących leków
W tym miejscu sprawy stają się mylące. Albo jasne? W zależności od punktu widzenia.
Nie ma leków zatwierdzonych specjalnie do zwalczania E2F3. Jeśli więc jest to wróg, w kogo uderzamy?
Zespół przyjrzał się instalacji wodno-kanalizacyjnej klatki. Odkryli szlak metaboliczny – mechanizm, dzięki któremu komórki budują „cegiełki” DNA – obejmujący enzym DHODH.
Zablokuj spadek poziomów DHODH i E2F3. Guzy się zmniejszają.
A oto co ciekawego.
Mamy już do tego tablety.
Leflunomid. Teriflunomid. Leki zatwierdzone przez FDA. Ale nie są stosowane w leczeniu raka. Są stosowane w chorobach autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów. Biorą je miliony ludzi. Ich profile bezpieczeństwa zostały zbadane w najdrobniejszych szczegółach.
Po co wymyślać koło na nowo? Zmień przeznaczenie ciężarówki.
Słowo „imponujące” nie wystarczy, aby opisać sytuację. Aبت miał co do tego rację. Jeśli mechanizm zostanie potwierdzony, moglibyśmy pominąć dziesięć lat podstawowych testów bezpieczeństwa. Do etapu klinicznego możemy dotrzeć znacznie szybciej, niż sugeruje to typowy rurociąg farmaceutyczny.
To są wczesne etapy. Dane są świeże. Biologia jest złożona.
Ale po raz pierwszy od dłuższego czasu rak drobnokomórkowy to nie tylko ceglany mur.
Ma drzwi.
