Cânceres neuroendócrinos de pequenas células. O pulmão, próstata, ovário. Rápido. Violento. Eles se espalham antes mesmo que você perceba, transformando-se no tipo de tumor que ridiculariza a quimioterapia padrão.
Durante décadas, não tivemos novas ferramentas para combatê-los. Pelo menos desde que o Dr. Owen Witte era estudante de medicina, há meio século. Estatísticas de sobrevivência? Ainda estagnado.
O culpado geralmente é um gene chamado RB. Em corpos saudáveis, o RB mantém o crescimento sob controle. Um pedal de freio. Quando esses tipos de câncer eliminam esse gene, os carros voam do penhasco. Eles se multiplicam descontroladamente. Eles ignoram terapias direcionadas como a chuva.
Mas aqui está a reviravolta.
Um novo estudo na PNAS sugere que perder RB cria uma fraqueza. Uma dependência tão forte que o câncer não consegue viver sem ela.
Encontrando o calcanhar de Aquiles
Os pesquisadores da UCLA descobriram. As células sem RB precisam de uma proteína chamada E2F3.
É chamado de letalidade sintética. Parece chique. É matemática simples. Remova o RB, o câncer sobrevive. Remova RB e E2F3 e o câncer morre. A célula torna-se hipersensível à perda de E2F3 porque perdeu o seu parceiro habitual, RB, há anos.
“Quando encontrei esses tumores pela primeira vez… as estatísticas de sobrevivência eram essencialmente as mesmas.”
— Dr.
Essa citação dói. Isso lembra por que continuamos tentando. Por que não simplesmente encolhemos os ombros diante do câncer resistente.
Construindo as feras para quebrá-las
O problema com a pesquisa do câncer de próstata de pequenas células tem sido enfadonho. Modelos de laboratório insossos e imprecisos. Se você quiser saber o que quebra um inimigo específico, não poderá praticar em recortes de papelão. Você precisa de algo real.
Então a equipe de Witte construiu.
Eles pegaram células normais da próstata humana e as bagunçaram. Intencionalmente. Eles nocautearam RB. Eles tiraram o TP53. Eles introduziram cinco erros principais que causam câncer. O resultado? Organoides. Aglomerados de tecidos que parecem e agem como câncer de próstata de pequenas células quando enfiados em camundongos.
Finalmente, um espelho para a doença humana.
A caça genética
Armada com esses modelos melhores, a equipe acionou telas CRISPR. Eles não procuravam apenas uma coisa. Eles escanearam o genoma. Milhares de genes. Tentando ver o que as células cancerígenas acumulam desesperadamente.
Eles encontraram 1.400 genes importantes. Muito barulho. Mas um sinal estava gritando.
E2F3.
Entre órgãos. Pulmão. Próstata. Ovário. Todos esses tumores de evolução rápida estavam acorrentados a essa proteína.
A equipe baixou o E2F3 nos laboratórios. Os tumores pararam de se dividir. Os clusters se dissolveram. Em alguns casos, as células simplesmente revelaram o fantasma.
“Não é que eles façam o mesmo trabalho”, explicou Witte. Sem traço, sem drama, apenas mecânica. Eles realizam trabalhos diferentes que se encaixam como uma chave na fechadura. Perder um? Multar. Perder a chave e mudar o formato da fechadura? Agora nada cabe. A máquina emperra.
O primeiro autor, Dr. Evan Abt, chamou isso de vulnerabilidade escondida à vista de todos. “Difícil encontrar de outra forma.” Talvez impossível, antes de existirem os melhores modelos de mouse.
Um atalho para pílulas existentes
É aqui que fica confuso. Ou limpo? Dependendo de como você olha para isso.
Não existem medicamentos aprovados especificamente para E2F3. Então, se esse for o inimigo, em quem atiraremos?
A equipe olhou para o encanamento. Eles encontraram um pipeline metabólico – uma forma como as células constroem blocos de DNA – que envolve uma enzima chamada DHODH.
Bloqueie DHODH e os níveis de E2F3 caem. Os tumores diminuem.
E veja isso.
Já temos comprimidos para isso.
Leflunomida. Teriflunomida. Medicamentos aprovados pela FDA. Mas eles não são usados para o câncer. Eles são usados para doenças autoimunes como artrite reumatóide. Milhões de pessoas os tomam. Os perfis de segurança estão escritos em pedra.
Por que reinventar a roda? Adapte o caminhão.
“Emocionante” não cobre isso. Abt estava certo sobre isso. Podemos pular dez anos de testes básicos de segurança se o mecanismo funcionar. Poderíamos chegar à clínica muito mais rápido do que sugere a rotina farmacêutica habitual.
Ainda é cedo. Os dados são recentes. A biologia é complexa.
Mas, pela primeira vez em muito tempo, o cancro de pequenas células não é apenas uma parede de tijolos.
Tem uma porta.
